Nuestra biología está diseñada para un mundo que ya no existe

En la actualidad, vivimos en una carrera constante contra el tiempo, el cual percibimos como insuficiente. A raíz de esta sensación de falta de tiempo, restamos horas de sueño, como intento de compensación. En paralelo, patologías como depresión, ansiedad, ataques de pánico, entre otras, aumentan exponencialmente.

Hoy se sabe que la alteración de los ritmos circadianos es un factor de riesgo para diversas enfermedades. La obesidad y la inflamación crónica de bajo grado son una problemática actual y existe una relación muy estrecha entre la regulación del reloj interno y la alimentación.

Nuestro mundo ha cambiado desde el hombre primitivo, ya no debemos correr para conseguir alimento, realizamos actividades a cualquier hora del día, ya que la falta de luz no es un problema, pero nuestra biología no se ha modificado a la misma velocidad.

Es momento de restaurar nuestro reloj biológico interno, y para hacerlo, es necesario conocer un poco más acerca de la cronobiología y la existencia de contrastes, en cuestiones fundamentales como la alimentación-ayuno, luz-oscuridad, contacto social-soledad, descanso-ejercicio.

Reloj de Dalí en Andorra la Vella

RITMOS CIRCADIANOS Y CRONOBIOLOGÍA

El concepto actual de salud, va más allá de un estado de bienestar físico o ausencia de enfermedad, y es fundamental que la salud mental se alinee con esta definición.

Existen por lo menos 4 pilares principales que contribuyen al estado de salud:

-Sueño y ritmos circadianos

-Alimentación

-Actividad física

-Actividad y actitud mental

 

LA TIERRA, EL PRINCIPAL SINCRONIZADOR

Como la Tierra rota sobre su eje, presenta dos ambientes bien definidos: la luz y la oscuridad. Debido a que el eje de rotación de la Tierra está inclinado, la duración relativa de los períodos de luz y oscuridad cambia durante el año. Como consecuencia del proceso de la evolución, los seres vivientes han respondido ante estas situaciones desarrollando mecanismos específicos de predicción para adaptarse exitosamente.

En células aisladas, factores de transcripción evolucionaron para producir proteínas cuyas interacciones oscilan aproximadamente con un ritmo de 24 horas (oscilador circadiano). Como el oscilador está acoplado a una proteína sensible a la luz, esto permite distinguir la existencia del atardecer y la madrugada. Es decir que el reloj biológico interno es de 25 horas, pero el movimiento de la Tierra (principal sincronizador luz-oscuridad) “ajusta” el ritmo a 24 horas.

CICLO CIRCADIANO MOLECULAR:

A nivel molecular, las células cuentan con un conjunto de bucles de retroalimentación transcripcional-traduccional entrelazados que tardan aproximadamente 24 horas en completarse. El ciclo circadiano molecular es autónomo y está alineado/sincronizado con factores ambientales denominados zeitgeber.

El reloj biológico central de los mamíferos está localizado en el núcleo supraquiasmático (NSQ) del hipotálamo, y su mecanismo de control es a través de una retroalimentación transcripcional/traduccional que involucra a un conjunto de genes llamados genes reloj (fig. 1).

(figura 1) Tomada de “Avances en Diabetología Volume 31, Issue 2, March–April 2015, Pages 60-63”

A nivel molecular existen dos factores de transcripción, conocidos como CLOCK (circadian locomotor output cyclescaput) y BMAL1 (brain and muscle ARNT-likeprotein 1), los cuales forman el heterodímero CLOCK/BMAL1 que regula la expresión de varios genes reloj. Los genes regulados en su promotor por el heterodímero CLOCK/BMAL1 son principalmente Per1 (period 1), Per2 (period 2), Per3 (period 3), Cry1 (cryptochrome 1), Cry2 (cryptochrome 2), Rev-erbalpha (reverse erythroblastosis virus alpha), Roralpha (retinoid-relatedorphanreceptoralpha). El heterodímero CLOCK/BMAL1 de día, activa la transcripción de los genes PER y los CRY. Las proteínas PER y CRY forman heterodímeros que se transportan hasta el núcleo para interaccionar con el complejo CLOCK/BMAL1 disminuyendo su propia expresión (de noche) a modo de retroalimentación negativa.Las proteínas PER y CRY también son reguladas mediante su degradación en el citoplasma bajo el control de la fosforilación de la proteína caseína kinasa 1 y así terminando el ciclo de señalización circadiano. Por otro lado, el heterodímero CLOCK/BMAL1 también activa la transcripción de Rev-Erbalpha y Roralpha, que participan en la regulación de la expresión de Bmal1 inhibiendo o activando su transcripción, respectivamente. Esta regulación tiene que ser muy efectiva para generar los ciclos de 24 horas de expresión génica y actividades del metabolismo celular.

Es importante destacar que la expresión de estos genes puede ser regulada por la ingesta.

SISTEMA CIRCADIANO

Está compuesto por:

RELOJ BIOLÓGICO: Núcleo supraquiasmático NSQ ubicado en el hipotálamo, es el “director de orquesta”.

VÍAS DE SINCRONIZACIÓN: proporcionan al reloj la información de señales externas. El tracto retino-hipotalámico transmite información luminosa de retina al NSQ (fig. 2).

VÍAS EFERENTES: transmiten señales a los sistemas efectores que expresan los distintos ritmos fisiológicos y conductuales.

  • Eje Hipotálamo-Hipofiso-Adrenal (HPA)
  • Sistema cardiovascular
  • Sistema inmune
  • Sistema hematopoyético
  • Ciclo celular
  • Glándula pineal (a través de la melatonina)

Todos estos sistemas se sincronizan con el NSQ a través de señales neuronales o sustancias como hormonas o neurotransmisores.

En cuanto a los relojes periféricos, que contribuyen a la sincronización del reloj biológico interno, éstos vienen dados por lo que se denomina zeitgeber o dadores de tiempo, que son señales exógenas al reloj central que dictan señales a nuestro reloj maestro. El principal exógeno es la luz, siendo la retina el principal receptor. Cabe aclarar, que la vía que va al NSQ no es la que participa en la visión, sino que es un dosímetro de luz.

(figura 2) Tracto retino-hipotalámico y estimulación de la síntesis de melatonina.J.J. Poza, M. Pujol, J.J. Ortega-Albás, O. Romero, Melatonina en los trastornos de sueño,; Neurología, Volume 37, Issue 7, 2022, Pages 575-585

MELATONINA, ALGO MÁS QUE LA HORMONA DEL SUEÑO

La melatonina es una hormona con muchas propiedades fisiológicas; es un potente antioxidante ya que neutraliza directamente un gran número de residuos tóxicos en los que se incluyen: el radical hidroxilo (-OH), peróxido de hidrógeno (H2O2), ácido hipocloroso (HOCl), radicales libres del oxígeno (I O2) y ácido peroxinitroso (OHOOH). Los efectos antioxidantes también pueden ser indirectos, a través de metabolitos producidos a partir de esta hormona, como por ejemplo el glutatión.

Esta hormona es sintetizada en la glándula pineal en forma circadiana (se necesitan precursores como magnesio, serotonina, triptófano y ácido gamma aminobutírico o GABA), pero también existe producción extrapineal, no circadiana, en concentraciones incluso superiores a la melatonina plasmática, producida por otros tejidos, con acción autocrina o paracrina (no liberada a circulación). Recientemente se ha descubierto que en la mitocondria ocurre también la síntesis de melatonina, como forma de protección antioxidante, reduciendo así la apoptosis de células sanas.

La melatonina se encuentra presente en todos los reinos biológicos, incluso en organismos unicelulares. De origen, se considera una molécula antioxidante.

Un hecho curioso es que su máximo nivel se produce en la fase oscura, sea cual sea el período de actividad del organismo. Originariamente, durante el día, la melatonina se consumía en la neutralización de los ROS generados por la radiación UV sobre las células de organismos unicelulares, así como por fotooxidación directa de la molécula por parte de la luz. De esta manera, apareció un pico “aparente” durante la noche. Los seres multicelulares habríamos adoptado este pico como señal química que informa a nuestro cuerpo de la llegada de la noche (fig 3).

(Figura 3).Raquel Argüelles y Mª Ángeles Bonmatí; Melatonina, la hormona de la noche; Revista Eubacteria. Especial de Cronobiología. Nº 33. 2015. ISSN 1697-0071

La melatonina tiene una función cronobiótica claramente definida. Como se ha explicado anteriormente, se libera siguiendo un marcado ritmo circadiano, cuyo pico máximo se produce en la fase oscura del día. El ascenso nocturno de los niveles de esta hormona se encuentra directamente correlacionado con el ciclo de sueño-vigilia. Cuando nos exponemos a iluminación artificial durante la noche, el ascenso de melatonina se retrasa en el tiempo siendo la secreción de esta hormona menor. La magnitud del retraso y del descenso en la secreción, dependen de la duración de la exposición a la luz, así comode la composición espectral y la intensidad de la misma. De igual forma, la exposición a luz durante la mañana, provoca adelantos siendo mayor este avance cuanto antes se produzca la exposición a la luz. La melatonina tiene la capacidad de re-sincronizar los ritmos circadianos y los ciclos sueño-vigilia.

FUNCIONES MENOS CONOCIDAS DE LA MELATONINA

  • Efectos reguladores sobre la reproducción. Se ha demostrado que si a los animales, que tienen oscilaciones estacionales en su comportamiento reproductor, se les hace una pinealectomía (extirpación de la glándula pineal) dejan de tener estos cambios estacionales y pierden su sincronización con el ciclo anual.
  • Maduración sexual de los humanos: el desarrollo puberal va ligado a un importante descenso en los niveles de melatonina plasmática.
  • Protector celular
  • Agente oncostático: Estudios epidemiológicos han puesto de manifiesto un efecto oncostático en diferentes tipos de tumores, aunque los resultados son poco consistentes debido al uso de diferentes metodologías. Estudios experimentales han demostrado que la melatonina puede ejercer una inhibición sobre el crecimiento de algunos tumores in vitro y en modelos animales en los que participan los receptores MT1 y MT2. Por esta razón, la melatonina puede ser un candidato para la prevención y el tratamiento de varios tipos de cáncer, como el de mama, el de próstata, el gástrico y el colorrectal.
  • Inmunoestimulante: antagoniza los efectos inmunosupresores del cortisol y estimula la actividad de los linfocitos. Se ha descrito una síntesis activa de melatonina en los linfocitos humanos y en la regulación de la producción de interleuquina 2 (sustancia proteica esencial para la acción inmunitaria).

 

ALIMENTACIÓN Y RITMOS CIRCADIANOS

Los horarios de alimentación son capaces de producir modificaciones en los genes reloj. Los relojes periféricos detectan nutrientes mediante vías de señalización de insulina. Órganos como el hígado y tejido adiposo pueden alinear sus relojes y transcriptomas al ritmo de alimentación.

Los mecanismos de anticipación o feed-fordward, actúan cuando mantenemos horarios regulares de alimentación y sueño, de manera que horas antes de despertar, por ejemplo, nuestro hígado comienza a aumentar los niveles de glucemia, las células adiposas liberan triglicéridos, el páncreas recluta receptores de insulina y transportadores de glucosa a la membrana muscular, y renueva su insulina.

 

MECANISMO BIOQUÍMICO DEL AYUNO

El ayuno se define como el período entre ingestas. Este período se caracteriza por una disminución en los niveles de insulina (cuya función es almacenar energía en forma de grasa), se estimula el proceso opuesto, la lipólisis (degradación de tejido adiposo), y la gluconeogénesis (síntesis de glucosa). Si el ayuno es lo suficientemente prolongado como para agotar las reservas de glucosa, ocurre cetogénesis a nivel mitocondrial hepático por oxidación incompleta de los ácidos grasos. Los ácidos grasos son solubles, ingresan a circulación unidos a la albúmina y se utilizan como fuente de energía neuronal.

Cuando el ayuno es de por lo menos 12 horas se produce lo que se denomina cetoadaptación, un mecanismo protector al consumo de proteínas, ya que no tiene sentido evolutivo pensar que, en condiciones de salud, el músculo utilice las proteínas como fuente de energía, pudiendo abastecerse del glucógeno hepático (forma de almacenamiento de la glucosa) o de los ácidos grasos.

También en el ayuno aumenta la hormona ADIPONECTINA en tejido adiposo: hormona sensibilizadora de insulina y antiinflamatoria; se estimulan sirtuinas que cumplen la función de reparación génica y disminución del estrés oxidativo; aumenta la adrenalina que estimula el glucagón (hormona contrarreguladora de la insulina); aumenta la hormona de crecimiento o GH que estimula la lipólisis y síntesis proteica. La insulina, presente en altas concentraciones ante ingestas reiteradas en el día o comidas con alta carga glucémica, estimula el ALMACENAMIENTO de grasas, mientras que en contrapartida el glucagón (liberado en ayuno), la adrenalina (que aumenta en ejercicio físico, exposición al frío, entre otras) y otras hormonas como la hormona de crecimiento, hormonas tiroideas, van a estimular la LIPASA SENSIBLE A HORMONAS, que va a actuar en el tejido adiposo, movilizando ácidos grasos al hígado para su beta oxidación.

El ayuno entre comidas (por lo menos 4 horas) a su vez, estimula el COMPLEJO MIGRATORIO MOTOR, que es un patrón de actividad motora del músculo liso del estómago y del intestino (de actividad “involuntaria”) durante los períodos de ayuno. Su función es la de “limpiar” el tubo digestivo de restos alimenticios e impedir el sobrecrecimiento de bacterias. Consta de cuatro fases y si se ingieren alimentos en este período, se interrumpe el proceso.

ESTADO ABSORTIVO/POSTPRANDIAL

Es el período desde la digestión hasta el nivel de glucemia basal. La luz es el sincronizador principal que impacta al SNC, pero la ingesta puede sincronizar directamente los relojes independientemente del SNC. Las principales hormonas que cumplen esta función son las incretinas e insulina.

Se denominan incretinas:

GLP-1: péptido símil glucagón 1. Incretina antidiabética liberada por células L intestinales.

GIP: polipéptido inhibidor gástrico. Secretado por las células K de intestino.

Insulina: liberada por las células beta pancreáticas.

Este fenómeno ocurre al ingerir alimentos, e involucra al tubo digestivo; si se inyecta vía endovenosa glucosa, salteando el paso por el intestino, esta regulación no sucede.

 

AYUNO INTERMITENTE

Corresponde a la abstinencia voluntaria de alimentos y bebidas por períodos específicos y recurrentes.

No debe confundirse con INANICIÓN (deficiencia nutricional crónica que no es voluntaria ni controlada).

El ayuno intermitente conduce a niveles más bajos de insulina circulante, esto mejora la NEUROPLASTICIDAD y protege contra el ESTRÉS METABÓLICO y OXIDATIVO a través de la señalización insulina /IGF (factor de crecimiento símil insulina).

En las últimas décadas, ha aumentado su popularidad como método para prevención y promoción de la salud.

 

Existen distintos tipos de ayuno:

  • Alimentación intermitente en días alternos
  • Alimentación 5:2 y 6:1
  • Alimentación restringida en el día (“time restrictedfeeding”) (16/8) Sería el más alineado con el ritmo circadiano. Consiste en ayunar 16 horas y realizar dos o tres ingestas espaciadas en las 8 horas restantes.
  • Dietas que imitan ayuno (“fastingmimickingdiet”)

CRONODISRUPCIÓN

Se produce por el desfase horario a causa de modificación o alteración de factores como:

  • Exposición a la luz de noche
  • Comer tarde por la noche o en horarios irregulares
  • Alteraciones en la microbiota intestinal: estrechamente relacionado con el momento en que ingerimos alimentos
  • Cáncer
  • Enfermedades metabólicas
  • Estados depresivos
  • Inmunodepresión
  • Alteraciones cognitivas
  • Enfermedad cardiovascular
  • Infertilidad

Existe una relación estrecha entre la alteración del ritmo circadiano y la alimentación ya que, cuando existen trastornos del sueño, se produce una disminución de la producción de leptina en el tejido adiposo, hormona responsable de la sensación de saciedad, concomitante con un aumento de ghrelina en el estómago, quien da al organismo la sensación de hambre. Sumado a esto, el estar despierto en horas nocturnas, aumenta la oportunidad de comer y en consecuencia la cantidad de ingestas contribuyendo al sobrepeso y obesidad.

El estar despierto en horas de la noche alterará la termorregulación (a través del tracto retino-hipotalámico se regula la temperatura corporal), con menor tolerancia a los cambios de temperatura y aumentará la fatiga, situación que hará al individuo disminuir el gasto energético al “moverse” menos.

Finalmente, el estrés ocasionado por la falta de sueño (o viceversa, el estrés altera los ritmos de sueño), produce un aumento de cortisol, hormona de efectos opuestos a la melatonina, y quien finalmente contribuirá a una resistencia a la insulina y en consecuencia al síndrome metabólico.

A continuación, el siguiente esquema resume lo explicado anteriormente.

 

ESTRATEGIAS PARA REESTABLECER EL RELOJ INTERNO

  1. Regularidad en las comidas: es importante mantener horarios regulares de las comidas, con intervalos no menores a 4 horas entre ellas. De lo contrario, se produce un “jet lag alimentario”, que contribuye a la cronodisrupción. El horario de las comidas, es una potente señal de tiempo para los relojes periféricos y actúa a través de la detección de nutrientes mediante vías de señalización de la insulina.
  2. Sincronización: diversos estudios han demostrado que la primer comida del día debe ser la más importante, en cuanto a su contenido de energía (entre un 15-25% de la energía diaria). Este hábito se asociaría con menor prevalencia de síndrome metabólico.
  3. Contraste: es importante establecer diferencias marcadas entre los distintos momentos del día, que contribuyen a un buen descanso por la noche y a mantener este sistema feed-fordward mencionado anteriormente, que prepara o anticipa al organismo para una respuesta más favorable a la homeostasis.

Contraste luz-oscuridad: reducir la exposición a pantallas y estímulos luminosos por la noche, así como mirar la luz del sol temprano en la mañana.

Contraste ayuno-ingesta: reducir el número de ingestas diarias, espaciando por lo menos 4 horas las mismas. El ayuno nocturno de por lo menos 12 horas reduce los niveles de insulina y genera movilización de los depósitos de grasa, disminuye la glucemia basal, reduce la posibilidad de desarrollar hígado graso y disminuye la inflamación.

Contraste contactos sociales-soledad: es importante que a medida que trascurre el día, el individuo reduzca la interacción social, y logre momentos de soledad y tranquilidad; esto contribuirá al mejor descanso.

 

CONCLUSIÓN

La cronodisrupción ocasiona a mediano o largo plazo alteraciones metabólicas, por modificaciones químicas y conductuales, que llevan a un menor gasto energético, mayor oportunidad para comer en horarios nocturnos, por vías de señalización de insulina y variaciones en la liberación de melatonina, alterando varias funciones importantes del organismo.

El reloj biológico interno, si bien está regulado por el núcleo supraquiasmático del hipotálamo, puede ser ajustado modificando hábitos como la regularidad en las comidas y ejercicio, la sincronización de la alimentación, brindando especial importancia a la primera comida del día y el contraste entre actividades antagónicas como ayuno-alimentación, luz-oscuridad, ejercicio-descanso.

Contar con conocimientos sobre este tema, puede ayudar a la población a prevenir enfermedades más complejas derivadas del síndrome metabólico como la depresión, ansiedad, obesidad, todas estas patologías en aumento los últimos años.

“Comer es una necesidad, pero comer de forma inteligente es un arte”
Francisco VI Duque de la Rochefoucauld

Bioquímica Romina Suárez
Mg. Psiconeuroinmunoendocrinología

pine@iaca.com.ar

rsuarez@iaca.com.ar

 

BIBLIOGRAFÍA

  • Daniel P. Cardinali Daniel E. Vigo Cronobiología de la función cardiovascular
  • Elaine Vieira; La importancia del reloj biológico en el desarrollo de la obesidad y de la diabetes; AvDiabetol.2015;31(2):60—63; CIBER de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas, Barcelona, España
  • J.J. Poza, M. Pujol, J.J. Ortega-Albás, O. Romero, Melatonina en los trastornos de sueño; Neurología, Volume 37, Issue 7, 2022, Pages 575-585
  • Elizabeth F. Sutton, Robbie Beyl, Kate S. Early, William T. Cefalu, Eric Ravussin, and Courtney M. Peterson; Early Time-Restricted Feeding Improves Insulin Sensitivity, Blood Pressure, and Oxidative Stress Even without Weight Loss in Men with Prediabetes Cell Metabolism 27, 1–10 June 5, 2018
  • Leila Lujan-Barroso, Lucia Iglesias, Raúl Zamora-Ros, Cristina Lasheras, María-José Sánchez, Natalia Cabrera-Castro, Josu Delfrad, Pilar Amiano, Esther Molina-Montes, Sandra Colorado-Yohar, Conchi Moreno-Iribas, Ane Dorronsoro,Miguel Rodríguez-Barranco, María Dolores Chirlaque, Amaia Aizpurua, Antonio Agudo, José Ramón Quirósand Paula Jakszyn; Breakfast Size and Prevalence of Metabolic Syndrome in theEuropean Prospective Investigation into Cancer and Nutrition(EPIC) Spanish Cohort; Nutrients 2023, 15, 630. https://doi.org/10.3390/nu15030630
  • Raquel Argüelles y Mª Ángeles Bonmatí; Melatonina, la hormona de la noche; Revista Eubacteria. Especial de Cronobiología. Nº 33. 2015. ISSN 1697-0071

Suscribite a nuestro newsletter

y recibí las últimas novedades que publiquemos

Noticias de tu interés

Institucional

Una mirada bioquímica a la actividad física

La medicina del deporte es una especialidad multidisciplinaria que investiga la influencia del ejercicio y del entrenamiento en las personas sanas, enfermas y deportistas. Hoy, pensar en un bioquímico como parte del equipo de salud de un deportista o de un análisis bioquímico como parte integrante del apto físico necesario para iniciar una actividad deportiva,

Investigaciones

Vitamina C: la importancia de la etapa preanalítica para un resultado de calidad

Un poco de historia… Siglo XVII, Edad Moderna (siglo XV al XVIII), época de grandes cambios culturales y científicos. Dejando atrás las creencias religiosas de la Edad Media, la observación, hipótesis y el pensamiento crítico permitieron al hombre iniciar descubrimientos importantes. Tras largos viajes marítimos donde la alimentación se basaba en productos a base de