La ingesta de alimentos puede ser un disparador de distintas reacciones adversas. Las alergias alimentarias son respuestas inadecuadas del sistema inmunitario a un antígeno de los alimentos (en la mayoría de los casos de naturaleza proteica), que se acompaña de mecanismos inmunológicos IgE o no IgE (celulares). Su prevalencia acumulada es del 3-6%, apareciendo más frecuentemente en niños.
Las intolerancias alimentarias pertenecen a las reacciones indeseables más frecuentes a los alimentos. Afectan del 15 al 20 % de la población y pueden ser el resultado de mal funcionamiento de algunas enzimas o moléculas de transporte, la sensibilidad al gluten no celíaca o efectos farmacológicos de algunos alimentos. A pesar de que la intolerancia alimentaria está extendida por todo el mundo, su diagnóstico es difícil y exigente. Por ejemplo, en pacientes con sospecha de intolerancia a la histamina (IH) es necesario considerar cuidadosamente otras posibles razones para las manifestaciones de los síntomas. La intolerancia alimentaria y especialmente la IH, requiere una comprensión integral de los síntomas, diversidad, gravedad y tiempo de aparición.
El concepto de intolerancia a la histamina (IH) es el término que se utiliza para definir a la intolerancia alimentaria que comprende un conjunto de reacciones indeseables debidas a la histamina acumulada o ingerida. Está causada por un desequilibrio entre la histamina liberada por los alimentos y la capacidad del organismo para degradarla. Esto puede ser resultado de una disminución de la actividad de la enzima Diaminooxidasa (DAO), la cual se encarga de degradar la histamina, lo que provoca un aumento de su concentración en plasma y la aparición de reacciones adversas.
El déficit de DAO predispone a un determinado subgrupo de la población a la IH. Puede ser de origen genético, patológico o farmacológico. Es necesario distinguir la IH de la intoxicación por histamina (HIT). En el primer caso, la cantidad de histamina ingerida es mucho menor que con la intoxicación por histamina. Las manifestaciones de HIT también tienen un curso más leve en comparación con la intoxicación (Figura 1).
HISTAMINA ¿Qué es, dónde la encontramos y cómo actúa?
La histamina es una amina biógena que actúa como mediadora del sistema neuroinmunoendocrino. En el organismo humano influye en muchas funciones fisiológicas de varios tejidos y células, incluida la inmunidad. Se almacena principalmente en los mastocitos y basófilos, pero también se ha encontrado su presencia en las células enterocromafines y en las neuronas histaminérgicas. La histamina actúa en el organismo como agonista de los receptores de histamina H1, H2, H3 y H4. Los receptores H1 y H2 aparecen de forma ubicua, con H2 presente principalmente en el tracto digestivo (estómago, duodeno, intestino delgado). Los receptores H3 son abundantes en el sistema nervioso, mientras que los receptores H4 están presentes en ciertos tejidos como piel y amígdalas, pero en una pequeña cantidad.
El microbioma también puede ser una fuente de histamina en el macroorganismo. Se ha descrito su producción en algunas especies. De todas formas, los alimentos son la principal fuente exógena de histamina.
Entre otros procesos, como se observa en la Figura 2, la histamina media respuestas inflamatorias, vasodilatación, producción de ácido gástrico en las células enterocromafines, la congestión y el broncoespasmo, y la secreción en el sistema respiratorio. Su efecto pleiotrópico se encontró en el sistema nervioso, donde actúa como neuromediador y neurohormona, influyendo, por ejemplo, en la termorregulación, el estado de alerta, el apetito y las funciones cognitivas y conductuales. Es por esto que, ante una acumulación de Histamina en el organismo, se produce una serie de manifestaciones y síntomas diversos y heterogéneos entre los distintos pacientes, dificultando de esta manera su diagnóstico.
¿Cómo se manifiesta la intolerancia a la Histamina?
Una de las razones por las que las reacciones adversas provocadas por la ingesta de histamina no pueden definirse claramente, frente a otras enfermedades, es su heterogeneidad. Debido al hecho que la histamina entra en la circulación y que los receptores de histamina se encuentran de forma ubicua en el cuerpo humano, no se puede definir estrictamente un cuadro clínico típico. Las manifestaciones adversas relacionadas con la ingesta de histamina suelen ser complejas y pueden afectar a diferentes órganos y sistemas. Paradójicamente, si el conjunto de manifestaciones se presenta de diversas formas, de forma inesperada y aleatoria, y al mismo tiempo tras la ingestión de alimentos, los síntomas pueden tener su origen en la ingesta de histamina.
Como signos típicos (Figura 3), podemos observar:
- Manifestaciones cutáneas, por ejemplo, eritema en el área facial (rubefacción), prurito, erupción urticaria en el cuerpo.
- Síntomas gastrointestinales, que incluyen diarrea (±vómitos), pero también estreñimiento y dolor abdominal.
- Manifestaciones en el sistema cardiovascular, como la presión arterial baja (posteriormente puede presentarse hipertensión contrarreguladora) y la taquicardia, son menos frecuentes, al igual que las manifestaciones en los sistemas nervioso y respiratorio.
El problema de un diagnóstico de IH es precisamente la inconstancia y variedad de manifestaciones en un mismo individuo ante estímulos similares. Si bien los síntomas más comunes son la migraña, los trastornos dermatológicos y gastrointestinales, la mayoría de los pacientes presenta al menos 3 o 4 síntomas recurrentes, un tercio de los casos presenta más de 5, y solo el 20% presenta 1 o 2. Por lo general se considera necesario tener al menos 2 síntomas de sistemas diferentes para considerar la posibilidad de padecer histaminosis.
¿Cómo se degrada la Histamina?
La cantidad de histamina endógena se encuentra regulada a nivel genético. En los genes que codifican las enzimas responsables de la síntesis y degradación de la histamina, al igual que en los genes que codifican los receptores de histamina, se han identificado polimorfismos genéticos. Los polimorfismos genéticos de los receptores de histamina y de la DAO probablemente estén asociados con varios síntomas específicos y sus combinaciones. En ciertos polimorfismos del gen que codifica la DAO (y del mismo modo, el receptor H3), se ha informado una disminución de la actividad de esta enzima, lo que aumenta el riesgo de migrañas.
La vida media de la histamina en plasma es relativamente corta, unos minutos. La histamina se metaboliza por varias vías en el organismo. La degradación enzimática mediada por la enzima DAO es la considerada clínicamente como la más significativa, con una segunda vía representada por la enzima histamina-N-metil transferasa (HNMT). La enzima DAO también se identifica en la literatura según el gen que la codifica, AOC1 “Amine Oxidase CopperContaining 1”, antes conocida como histaminasa. La molécula de DAO contiene cobre y es la enzima esencial responsable de la degradación de la histamina en el espacio extracelular. La HNMT es una enzima citosólica cuyo papel es regular los niveles de histamina intracelular. Aunque también se encuentra en el tracto gastrointestinal, es poco probable que desempeñe un papel importante en la degradación de la histamina exógena o de la histamina producida por el microbioma intestinal.
La DAO se encuentra en las células epiteliales del intestino delgado, la placenta, los riñones, el timo y el plasma seminal. La función fisiológica de la enzima DAO incluye la regulación de los procesos de inflamación, proliferación, respuesta alérgica e isquemia. Durante la digestión, la enzima DAO se sintetiza continuamente en la mucosa del intestino delgado. Se almacena en estructuras vesiculares en la membrana basolateral de los enterocitos y actúa como una barrera metabólica contra las diaminas exógenas, incluida la histamina. La acumulación de histamina ingerida y su posterior penetración en la circulación como consecuencia del catabolismo reducido o enlentecido por la enzima DAO a nivel del epitelio del intestino delgado se considera como una posible causa del síndrome IH. La actividad y el nivel plasmático de la DAO pueden depender de la variabilidad genética de los genes relevantes (AOC1 en el cromosoma 7), o del estado fisiológico del organismo.
Durante el embarazo, se midieron concentraciones mucho mayores (hasta 150 veces) de DAO en suero y plasma ya que la placenta es productora de esta enzima. Se considera que esta es la razón por la que, durante el embarazo, en mujeres que padecen manifestaciones de IH, se observa una disminución o una regresión completa de los síntomas de HIT.
La actividad de la DAO o la liberación de histamina pueden verse influenciadas por una serie de medicamentos de uso común como, por ejemplo, ibuprofeno, ambroxol, ácido acetilsalicílico, ácido clavulánico, diazepam, entre otros.
Las aminas biogénicas pueden estar presentes en mayor o menor cantidad en cualquier alimento. La acumulación de estas aminas depende totalmente de los microorganismos que crean histamina durante el almacenamiento de los alimentos (especialmente en el caso de alimentos con alto contenido de L-histidina). En general, cuanto más frescos sean los alimentos, menor será la probabilidad de formación de aminas biogénicas. Entre las aminas biogénicas más importantes que se encuentran en los alimentos se encuentran la monoamina tiramina, las diaminas histamina, la putrescina y la cadaverina, así como las poliaminas espermina y espermidina. Las aminas biogénicas pueden contribuir a la toxicidad por histamina al saturar las enzimas responsables de la degradación de la histamina en la mucosa (DAO, HNMT). Las diaminas putrescina y cadaverina se consideran las aminas con mayor influencia en el metabolismo de la histamina. Esto se debe a que la enzima DAO los descompone preferentemente. Los alimentos con un alto contenido de aminas biogénicas generalmente se consideran riesgosos y deben omitirse de las dietas bajas en histamina.
Métodos diagnósticos
Actualmente, faltan criterios de diagnóstico o marcadores directos específicos de IH. En general, para las intolerancias y los trastornos de malabsorción se han propuesto varias estrategias diagnósticas mediante diversas pruebas. A diferencia de otros trastornos como, por ejemplo, la enfermedad celíaca, no existe un ensayo de laboratorio de diagnóstico válido para IH que haya sido aceptado por consenso. Se propone que la manifestación de los síntomas de IH tiene su origen en un nivel o actividad reducido de DAO. En base a esto, la medición de la concentración o actividad de esta enzima debería ser útil para el diagnóstico de IH.
En IACA Laboratorios actualmente ofrecemos 3 determinaciones que pueden contribuir al diagnóstico de la intolerancia a la Histamina:
Estudio genético de AOC1: evalúa los polimorfismos de nucleótido único (SNP) asociados al gen AOC1, en sangre entera. Actualmente, se conocen 4 SNP diferentes del gen AOC1 asociados con una predisposición a IH.
Concentración de DAO (U/ml): este análisis mide los niveles de la enzima DAO en suero, para definir probabilidad de intolerancia a la Histamina. Es útil en los casos dónde no se encuentran mutaciones de los polimorfismos asociados al gen AOC1.
Capacidad de degradación de la Histamina: este análisis permite evaluar si la actividad de las enzimas encargadas de degradar la histamina en el suero del paciente es adecuada mediante la incubación de ese suero en presencia de Histamina. Se mide e informa un porcentaje de eliminación de Histamina y se evalúa de esta manera si la capacidad de eliminación de Histamina es baja, moderada o adecuada. Esta determinación es útil en los casos que la concentración de DAO sea normal, ya que puede indicar una inhibición de la enzima, por ejemplo, de tipo farmacológico.
Tratamiento
De todos los enfoques terapéuticos estudiados hasta el momento, el gold-standard es una dieta baja en histamina. A su vez, una buena respuesta a esta dieta se considera confirmatorio de IH.
Acompañando la dieta baja en histamina, se recomienda la suplementación con DAO en los tratamientos de pacientes con deficiencia de DAO a nivel intestinal.
En los casos de síntomas agudos y clínicamente más severos, o en los casos dónde la histamina ingerida no pueda ser completamente removida por una dieta baja en histamina, se pueden utilizar antihistamínicos (preferentemente usados a corto plazo).
Conclusiones
- La Intolerancia a la Histamina es una condición que se presenta con diversos síntomas luego de la ingesta de alimentos cuyo contenido de histamina no suele provocar síntomas en pacientes sanos.
- El diagnóstico requiere un enfoque complejo y multidisciplinario.
- El tratamiento se enfoca en disminuir los niveles de Histamina mediante dieta y suplementación con DAO. Se puede evaluar la administración de antihistamínicosocasionales.
Sofía Sánchez Campos
Dra. en Bioquímica
Errores Congénitos del Metabolismo
metabolopatias@iaca.com.ar
